Timo Jahnukainen, dosentti, lastentautien erikoislääkäri, lastennefrologi
TYKS, Lastenklinikka
Elinsiirron jälkeinen hyljinnänestolääkitys (= immunosupressio) on viimeisen kahden vuosikymmenen aikana perustunut ns. kolmoislääkitykseen – siklosporiini (Sandimmun Neoral®), atsatiopriimi (Imurel®) ja steroidi (Medrol®). Viime vuosina markkinoille on tullut uusia hyljinnänestolääkkeitä, joiden käyttö on yleistynyt erityisesti aikuispotilailla. Monissa ulkomaisissa elinsiirtokeskuksissa uudet lääkkeet ovat osittain syrjäyttäneet ”kolmoislääkityksen” myös lapsipotilailla. Suomessa lapsipotilaiden elinsiirteiden toimintaennuste on siklosporiini ja atsatiopriimi –pohjaisella lääkityksellä erittäin hyvä eikä elinsiirron jälkeistä peruslääkitystä ole nähty tarpeelliseksi muuttaa. Uudet hyljinnänestolääkkeet eivät kuitenkaan ole jääneet täysin vieraiksi suomalaisillekaan elinsiirtolapsille.
Kaavamaisuudestaan huolimatta lasten immunosupressio räätälöidään mahdollisimman hyvin potilaskohtaisesti ja joissain tapauksissa siklosporiinin tai atsatiopriimin korvaaminen on perusteltua.
Kaikkien elävien solujen pinnalla on pintamerkkiaineita, joiden yhdistelmistä muodostuu yksilökohtainen kudostyyppi. Identtisiä kaksosia lukuunottamatta kahden yksilön välillä ei esiinny täysin samanlaista kudostyyppiä. Pintamerkkiaineet peritään kummaltakin vanhemmalta ja tämän vuoksi jopa lapsen ja vanhemman tai sisarusten kudostyypit ovat osittain erilaiset. Elinsiirron jälkeen vastaanottajan elimistö (valkosolut) tunnistaa vieraan kudostyypin (pintamerkkiaineet) ja tämä käynnistää hylkimisreaktion. Hyljinnänestolääkkeet vähentävät hyljintäreaktiolle tärkeiden valkosolujen jakautumista sekä tulehdusreaktion käynnistymiseen johtavien välittäjäaineiden vapautumista verenkiertoon.
a) Siklosporiini (Sandimmun Neoral®) ja takrolimuusi (Prograf®) (=kalsineuriini-inhibiittorit)
Siklosporiini ja hieman myöhemmin kehitetty takrolimuusi ovat vaikutusmekanismiltaan samankaltaiset lääkkeet. Ne salpaavat valkosolujen (T-lymfosyyttien) aktivoitumiseen tarvittavien välittäjäaineiden vapautumista ja estävät siten hyvin tehokkaasti hyljintäreaktiota. Näitä kumpaakin lääkettä voidaan käyttää myös muiden tulehduksellisten sairauksien kuten reuman ja tulehduksellisten suolistosairauksien hoitoon.
Siklosporiinin ja takrolimuusin annostelu on hyvin yksilöllistä ja se perustuu lääkkeen veripitoisuuksien määrittämiseen. Tavoitepitoisuudet ovat ensimmäisten elinsiirron jälkeisten kuukausien aikana suuret, mutta niitä lasketaan vähitellen ensimmäisen vuoden aikana. Pitoisuustavoitteisiin vaikuttaa lisäksi munuaisbiopsialöydökset sekä siirteen toiminta. Siklosporiini annostellaan alle kouluikäisillä lapsilla kolmasti vuorokaudessa. Koluikäisillä lapsilla siklosporiinin hajoaminen elimistössä hidastuu ja lääke voidaan antaa kahdesti vuorokaudessa. Takrolimuusin annostelu on yleensä kaikenikäisillä 2 kertaa vuorokaudessa. Siklosporiinin merkittävimmät sivuvaikutukset ovat ihokarvoituksen lisääntyminen (silmäripset, kulmakarvat, raajojen ja vartalon karvoitus), ienturvotus, käsien tärinä sekä joskus päänsärky. Takrolimuusin näkyvät sivuvaiktukset ovat lievempiä kuin siklosporiinilla. Kumpikin lääke saattaa huonontaa munuaistoimintaa. Tämän vuoksi mm. maksansiirtopotilaiden munuaistoimintaa on seurattava säännöllisesti. Edellä kuvatut sivuvaikutukset ovat yleisiä ensimmäisen siirronjälkeisen vuoden aikana, mutta ne vähenevät lääkkeen tavoitepitoisuuden pienentyessä.
b) Atsatiopriimi (Imurel®)
Atsatiopriimi on vanha lääke, jonka tarkka vaikutusmekanismi ei ole tiedossa. Sen on kuitenkin osoitettu vähentävän solujen jautumista ja vähentävän tulehdusreaktiota sekä vähentävän kortisonin tarvetta hyljinnänestohoidossa.
Atsatiopriimi on yleensä hyvin siedetty lääke ja sivuvaikutukset ovat lieviä. Muiden hyljinnänestolääkkeiden tavoin se voi lisätä virustulehdusriskiä ja aiheuttaa lievää anemiaa.
c) Steroidit (Medrol®, Prednisolon®, Prednison®)
Steroideja on käytetty pitkään erilaisten tulehduksellisten sairauksien, kuten reuman, suolitulehdusten ja verisuonitulehdusten (vaskuliittien) hoidossa. Steroideilla tiedetään olevan tulehdusta hillitsevä ja elimistön puolustusmekanismeja lamaava vaikutus. Elimistössä on pieniä määriä lisämunuaisten tuottamaa steroidia, kortikosteroidia, joka on välttämätön hormoni elintoiminnoille.
Steroidit olivat pääasiallinen hyljinnänestolääkitys ensimmäisten elinsiirtojen jälkeen. Steroidit kuuluvat edelleen hyljinnäneston peruslääkitykseen, mutta käytettävät annoksen ovat pienentyneet merkittävästi muiden lääkeaineiden tultua markkinoille. Suurina annoksina käytettynä kortikosteroideilla on varsin hankalia sivuvaikutuksia.
Näitä ovat muun muassa:
1) ruokahalun lisääntyminen ja painon nousu
2) poskien pyöristyminen, rasvakudoksen kertyminen yläselkään vatsalle ja vyötärölle (Cushing-piirteet),
3) akne
4) mielialan vaihtelut
5) luukato eli osteoporoosi
6) verenpaineen nousu
7) ihon repeämät eli striat (vertaa raskausarvet).
d) Mykofenolaattimofetiili (CellCept®) ja mykofenolihappo (Myfortic®)
Atsatiopriimin vaihtoehtolääke on viime vuosien aikana markkinoille tullut mykofenolaattimofetiili eli MMF. MMF kuuluu uuden polven hyljinnänestolääkkeisiin ja se vähentää valkosolujen (T- ja B- lymfosyytit) jakautumista ja hyljintärektiota. MMF:n merkittävimmät sivuvaikutukset ovat mahavaivat ja ripuli. MMF:n pitoisuusmittausten käyttönoton jälkeen (Mypa) mahasuolikanavan sivuvaikutukset ovat selvästi vähentyneet. Markkinoille on myös tullut samaan lääkeryhmään kuuluva valmiste mykofenolihappo, joka on erilaisen liukenemisominaisuutensa vuoksi joidenkin potilaiden kohdalla paremmin siedetty.
Hyljinnänestolääkkeet vaikuttavat hyljintäreaktion hillitsemisen lisäksi elimistön yleiseen puolustuskykyyn. Siklosporiini ei vaikuta niinkään bakteeritulehdusherkkyyteen, mutta altistaa Herpesryhmän virustulehduksille (Ebstein-Barr virus, sytomegalovirus, HHV6). Atsatiopriimi ja steroidi vaikuttavat yleisemmin kaikkien valkosolutyyppien jakaantumista hillitsevästi ja lisäävät täten sekä bakteeri- että virustulehdusriskiä. Tämän lisäksi kaikilla kolmella lääkkeellä on omat hyvin tunnetut sivuvaikutuksensa. Steroidin selvimmät sivuvaikutukset ovat lisääntynyt ruokahalu ja painonnousu, osteoporoosiriski, poskien turpoaminen ja mielialan vaihtelut. Atsatiopriimin merkittävimmät sivuvaikutukset ovat luuytimen toimintavaje ja maksaärsytys. Kolmoislääkityksen tarkoituksena on taata riittävä hyljinnänestovaikutus niin että sivuvaikutuksia esiintyy mahdollisimman vähän. Kolmen lääkkeen yhdistelmällä yksittäisten lääkkeiden annostus voidaan pitää kohtuullisella tasolla ja sivuvaikutukset siedettävinä.
Kaikki hyljinnänestolääkkeet vaikuttavat elimistön puolustukykyä heikentävästi. Vaikutus kohdistuu nimenomaan virustulehdusten torjunnasta huolehtiviin valkosoluihin, jonka vuoksi hyljinnänestolääkityksen aikana tietyt virustulehdukset kuten vesirokko tai vyöruusu voivat olla rajumpi oireisia kuin normaali väestössä. Suomessa tehdyn elinsiirtolasten seurantatutkimuksen perusteella bakteeritulehdusten tai tavallisten flunssien esiintyminen elinsiirtolapsilla ei poikennut merkittävästi muista lapsista.
Hyljinnänestolääkkeen valintaperusteet
Yleisimmät syyt hyljinnänestolääkityksen vaihtamiseen ovat voimakkaat sivuvaikutukset tai tarve immunosupression tehostamiseen. Pysyvien hampaiden kehittymistä haittaava ienten liikakasvu sekä runsas ihokarvoitus ovat yleisimmät sivuvaikutuksesta johtuvat syyt siklosporiinista luopumiseen. Kuten aiemmin on mainittu siklosporiinin vaihtoehtolääkkeen takrolimuusi (Prograf®) näkyvät sivuvaikutukset ovat lievempiä. Toisaalta takrolimuusin käyttöön on kuvattu liittyvän lisääntynyt sokeritautiriski. Suomessa ei ole kuitenkaan todettu takrolimuusin aiheuttamia tuoreita diabetestapauksia lapsipotilailla. Atsatiopriimin vaihto MMF:ään tehdään esimerkiksi jos munuaissiirteessä todetaan siklosporin aiheuttamia haittavaikutuksia ja siklosporiinin tavoitepitoisuutta halutaan pienentää ja vastaavasti tehostaa hyljinnänestolääkitystä muilta osin.
Lopuksi
Lasten elinsiirron jälkeinen hyljinnänestolääkitys on muuttunut melko vähän viimeisten vuosien aikana. Uudet lääkeaineet ovat kuitenkin tuoneet liikkumavaraa lääkityksen suunnitteluun. Toistaiseksi vanha kolmoislääkitys on osoittautunut tehokkaaksi uudempienkin lääkemolekyylien rinnalla ja lääkevaihdokset on tehty yksikohtaisesti potilaan omien tarpeiden perusteella. On kuitenkin mahdollista, että tulevina vuosina lasten elinsiirtolääkityksen perusta muuttuu uuden tutkimustiedon karttuessa.